發(fā)布時間：2014-10-10來源：黃博純 供稿：干細胞所 鄭群芳、劉龍奇 科教處 黃洲萍
10月10日，國際著名學術期刊《細胞-干細胞》Cell Stem Cell在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban 研究員實驗室的最新成果“Transcriptional Pause Release Is a Rate-Limiting Step in Somatic Cell Reprogramming ”。該研究發(fā)現(xiàn)在體細胞重編程后期， RNA聚合酶 II在多能性基因上處于“暫?！睜顟B(tài)，通過分子水平調(diào)節(jié)RNA聚合酶II從“暫?！钡健把由臁睜顟B(tài)的轉(zhuǎn)變能顯著加速重編程進程。
體細胞重編程技術的建立不僅極大推動了再生醫(yī)學的發(fā)展，同時也為細胞命運轉(zhuǎn)變的機理研究提供了一個理想的體外模型。以前大量研究發(fā)現(xiàn)，在重編程過程中，過表達多能性轉(zhuǎn)錄因子SOX2，OCT4，KLF4， c-MYC會在體細胞內(nèi)引起廣泛的染色質(zhì)重塑，引起整個體細胞表觀組的重編程，進一步影響RNA 聚合酶II 在不同基因上的轉(zhuǎn)錄模式，最終導致體細胞特異性基因的沉默和多能性網(wǎng)絡的激活。但是RNA 聚合酶II在重編程過程中如何被調(diào)控并未被闡述清楚。
Miguel A. Esteban研究團隊通過分析體細胞和胚胎干細胞中的新生RNA轉(zhuǎn)錄本數(shù)據(jù)，并通過ChIP-sequencing技術對重編程過程中不同時間點的RNA 聚合酶 II 的結合情況進行分析，發(fā)現(xiàn)在多能性基因被激活之前，RNA 聚合酶II 已經(jīng)被招募到很多關鍵多能性基因的啟動子上，但卻是處于一種“暫?！睜顟B(tài)。進一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄延伸因子p-TEFb的活性對于RNA聚合酶II 的暫停-延伸起著關鍵作用，通過過表達Brd4或者敲低HEXIM1促進p-TEFb的活性，能顯著加速重編程進程。最后，該研究發(fā)現(xiàn)重編程因子KLF4能夠和p-TEFb相互作用，并且在基因組水平上共同調(diào)控多能性網(wǎng)絡的激活和維持。
該研究揭示了體細胞重編程的一種全新的機制，同時也暗示該機制可能在轉(zhuǎn)錄因子介導的細胞命運過程中存在普遍性。該研究成果在廣州生物院西班牙裔全職研究員Miguel A. Esteban的領導下，與深圳華大基因研究院、香港中文大學、香港大學、德國漢諾威大學、英國伯明翰大學等多個單位合作共同完成。該研究得到了科技部、中科院、基金委和廣州市的經(jīng)費支持。
圖：RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄延伸是體細胞重編程的限速步驟
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