發(fā)布時間：2020-12-17
12月10日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國醫(yī)學科學院血液學研究所實驗血液學國家重點實驗室程輝/程濤課題組合作攻關，在造血干細胞穩(wěn)態(tài)調控領域研究取得新突破，最近在Haematologica（血液學雜志）在線發(fā)表了題為Loss of Nupr1 promotes engraftment by tuning the quiescence threshold of hematopoietic stem cell repository via regulating p53-checkpoint pathway的論文。該研究發(fā)現(xiàn)：轉錄因子Nupr1通過p53信號通路調控造血干細胞（HSC）休眠態(tài)和激活態(tài)的轉換，敲除Nupr1的HSC更多的處于增殖期并具備更強的移植競爭優(yōu)勢，這一發(fā)現(xiàn)揭示了HSC穩(wěn)態(tài)調控的新機制。
造血干細胞（HSC）具有自我更新能力并能分化為各種血液細胞。生理狀態(tài)下，造血干細胞大部分處于休眠狀態(tài)，僅有少量細胞增殖以維持造血穩(wěn)態(tài)。而在一些應激狀態(tài)下（如失血過多、輻射損傷、化療等），HSC能夠迅速從休眠態(tài)中激活進行造血，當機體再次恢復正常穩(wěn)態(tài)后，HSC會重新進入休眠狀態(tài)。這種精密的穩(wěn)態(tài)維持是受到復雜的機制調控的，目前為止，HSC休眠態(tài)與激活態(tài)的平衡調控機制尚不明確。
課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Nupr1基因在HSC中的表達水平顯著高于造血多能祖細胞（MPP）。為了研究Nupr1在HSC中的作用，課題組構建了Nupr1條件性敲除小鼠模型。結果發(fā)現(xiàn)，生理穩(wěn)態(tài)下Nupr1缺失的HSC更多的進入細胞周期，競爭移植實驗表明Nupr1-/- HSC在體內具備移植競爭優(yōu)勢，體外擴增實驗也顯示Nupr1-/- HSC具備更強的增殖能力。進一步轉錄組測序結果揭示，Nupr1-/- HSC的p53信號通路顯著下調，隨后將Nupr1-/- HSC中的p53表達水平回調，其競爭優(yōu)勢下降，說明Nupr1對HSC穩(wěn)態(tài)的調節(jié)是通過p53信號通路來實現(xiàn)的。該研究對于尋求手段干預HSC實現(xiàn)擴增、干性維持、促進植入等具有重要理論指導意義。
王童潔、夏成祥為本文的共同第一作者，王金勇和程輝為該論文的共同通訊作者。本研究得到來自國家自然科學基金、廣州再生醫(yī)學與健康廣東省實驗室重點研發(fā)項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院前沿科學重點研究計劃等項目的經(jīng)費支持。
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