發(fā)布時間：2021-09-02來源：供稿：劉興國
8月31日, Science China Life Sciences（《中國科學》英文版）在線發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團隊的最新研究成果“Short-form OPA1 is a molecular chaperone in mitochondrial intermembrane space”的研究論文，該研究報道了在線粒體這一雙膜細胞器中，內外膜之間的膜間隙是來自呼吸鏈多重損傷的最惡劣脅迫區(qū)域，而OPA1的可溶性短鏈蛋白在這一區(qū)域起到分子伴侶（molecular chaperon）幫助蛋白折疊這一全新功能，對于維持線粒體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。
線粒體是真核細胞中的重要細胞器，其如何調控細胞核一直是亟待回答的基本科學問題。劉興國博士團隊在國際上獨辟蹊徑，從新穎的視野揭示了線粒體氧離子調控組蛋白與DNA甲基化(Liu X*, 2016, Cell Metab; Liu X*, 2018, Cell Metab)，代謝產物調控組蛋白乙?；c乳酸化 (Liu X*, 2020, Nat Metab)、磷脂調控基因表達(Liu X*, 2019, Sci Adv)等全新反向信號模式。而線粒體反向信號中，線粒體未折疊蛋白反應 (mitochondrial unfolded protein response, mtUPR) 是用于控制錯誤折疊蛋白質的質量控制途徑。線粒體未折疊蛋白反應，通過細胞核激活線粒體基質內幾種分子伴侶和蛋白酶的表達，以響應在脅迫條件下線粒體內錯誤折疊蛋白質的出現(xiàn)，協(xié)助達到或恢復到其自然狀態(tài)。然而，線粒體內外膜之間的膜間隙是最嚴重的氧化脅迫環(huán)境，受到呼吸鏈造成的多重損害，在這一區(qū)域存在怎樣的分子伴侶是至關重要的科學問題。
劉興國團隊發(fā)現(xiàn)線粒體內膜融合蛋白OPA1，脅迫條件下在膜間隙剪切而成的可溶性短鏈蛋白（S-OPA1），作為膜間隙的分子伴侶，用于維持膜間隙的蛋白穩(wěn)態(tài)。首先在體外純化了可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，表明它保護底物蛋白免受熱和化學誘導的聚集，并提高了細菌對于熱刺激的抗性。進一步的體內工作利用OPA1基因敲除的細胞及回補可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，確定其在熱刺激下保護線粒體膜間隙蛋白，并結合質譜分析及免疫共沉淀技術，發(fā)現(xiàn)溶神經素是其保護蛋白之一。
線粒體在細胞內具有相對較高的溫度，比周圍環(huán)境高約 10°C，而其膜間隙是其中高溫、氧化、PH脅迫條件最惡劣的區(qū)域，可謂“水深火熱”。與其它細胞區(qū)域相比，用于幫助蛋白折疊的熱休克蛋白家族，如Hsp60 和 Hsp70，尚未在線粒體膜間隙中被鑒定。因此，劉興國團隊發(fā)現(xiàn)S-OPA1 對膜間隙蛋白在脅迫條件下聚集的抑制功能，對保護線粒體蛋白的穩(wěn)態(tài)維持具有重要意義。
OPA1（Optic Atrophy 1，視神經萎縮蛋白1）在多種生理病理中發(fā)揮重要作用，劉興國博士對OPA1在線粒體抗脅迫的作用進行了系統(tǒng)研究，這一持續(xù)的工作使人們對于OPA1在線粒體損傷中的“三頭六臂”的多重作用有了一個嶄新并全面的認識：首先，當線粒體在脅迫條件下時，其膜間隙的可溶性短鏈蛋白S-OPA1作為分子伴侶，發(fā)揮“仁義”的作用，維持線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)；其次，當線粒體通過社交得到外援而功能恢復，OPA1不含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“情商”的決定作用，可以與其他功能正常的線粒體進行“kiss-and-run”或完全融合得到恢復(Liu X et al., 2019, EMBO J)；再次，當線粒體自我功能恢復，OPA1含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“良知”的啟動作用，特異結合線粒體DNA的轉錄的調控區(qū)而恢復功能(Liu X*, 2020, Front Cell Dev Biol)；最后，當線粒體損傷嚴重將導致細胞死亡，OPA1則驟然“心碎” 釋放內嵴的細胞色素c引發(fā)凋亡(Liu X*, 2015, Heptology)。
本研究獲國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。
OPA1在線粒體的多種功能
附件下載：
