發(fā)布時間：2016-09-19來源：Maple 供稿：化學(xué)所 蔣晟
組蛋白去乙酰化酶與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物的一個熱門靶點。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院蔣晟課題組在組蛋白去乙?；敢种苿╊惪鼓[瘤藥物研發(fā)方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果分別發(fā)表于國際期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,7672.）和《治療診斷學(xué)》（Theranostics 2016,6,1947.）。
羅米地辛（FK228）是一個環(huán)肽類天然產(chǎn)物，作為組蛋白去乙?；敢种苿?，已經(jīng)被批準(zhǔn)上市用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤。但是，F(xiàn)K228因為存在細(xì)胞毒性以及在實體瘤中濃度等缺陷，限制了其在治療實體瘤中的應(yīng)用。蔣晟課題組通過合理藥物設(shè)計，成功地設(shè)計并合成了一類具有新穎結(jié)構(gòu)的I型組蛋白去乙?；高x擇性環(huán)肽抑制劑。化合物JSL-1抑制HDAC1的IC50為2.78nM，并對一系列腫瘤細(xì)胞具有納摩爾級抑制活性。更重要的是，化合物12和13對腫瘤細(xì)胞與人類正常細(xì)胞的選擇性高于羅米地辛20倍，這表明其毒副作用可能更小?；衔颙SL-1在人前列腺癌細(xì)胞（DU145）異種移殖的體內(nèi)模型中，顯示了很好的抗腫瘤活性并且沒有觀察到毒性。因此，化合物JSL-1是一個具有治療潛力的新型抗腫瘤藥物，很有希望應(yīng)用于臨床。
為了進(jìn)一步探究化合物JSL-1具體的作用機制，蔣晟課題組與中山大學(xué)潘景軒教授課題組合作，研究發(fā)現(xiàn)化合物JSL-1可作用于γ-catenin蛋白，而抑制γ-catenin可導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病屬的CD34+骨髓細(xì)胞中白血病干細(xì)胞的消失，該研究成果有利于深入了解組蛋白去乙?；敢种苿┛鼓[瘤的作用機制。
該研究得到國家自然科學(xué)基金委、廣東省、廣州市科技項目的資助。
廣州生物院在組蛋白去乙?；敢种苿╊惪鼓[瘤藥物研發(fā)方面取得重要進(jìn)展
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