發(fā)布時間：2020-08-12
8月3日，《衰老細胞》（Aging cell）雜志在線發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox”。該工作發(fā)現(xiàn)人類老齡女性卵子比年輕女性的卵子攜帶著更多的線粒體DNA突變且囊胚形成率低。利用動物模型論證哺乳動物線粒體DNA突變引發(fā)雌性而非雄性的生育力下降。機制研究發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變通過降低卵母細胞的NADH/NAD+氧化還原態(tài)引發(fā)雌性生育力下降，并確定NMN（煙酰胺單核苷酸）能夠提高生育力，為老齡女性不育的治療提供了一個潛在的候選藥物。
老齡生育不但是生殖與再生醫(yī)學領域的基本科學問題，而且是當今我國國情的重大國家需求。衰老是影響男性和女性生育能力的關鍵因素之一，其中女性生育力通常在30歲后下降。另一方面，快速的環(huán)境變化也可能導致近年來不育率急劇上升。線粒體作為細胞內(nèi)含有DNA的能量工廠，其功能障礙被假設在年齡和環(huán)境導致的不育中起重要作用。然而，衰老積累的線粒體DNA突變是否以及如何調(diào)節(jié)生育力及其性別依賴性仍然未知。
該團隊揭示了人類女性卵母細胞中的線粒體DNA突變隨年齡變化的規(guī)律，并鑒定了突變類型。同時，線粒體DNA突變與卵母細胞質(zhì)量成反比，這為輔助生殖中的胚胎活力提供了新的潛在生物標記。為了回答線粒體DNA突變對生育力的因果作用，研究團隊使用了線粒體DNA突變（線粒體DNA聚合酶γ——POLG突變）小鼠，這一廣泛應用研究線粒體DNA突變引發(fā)衰老的實驗模型。
劉興國博士團隊使用POLG突變小鼠和野生型鼠產(chǎn)生了四類不同線粒體DNA突變率的小鼠，證明了線粒體DNA突變水平和生育力之間的定量相關性。并且，通過精巧的雄性或雌性線粒體DNA突變小鼠與野生型小鼠雜交設計，論證了線粒體DNA突變主要影響雌性小鼠的生育力，而不影響雄性小鼠的生育力。然后，團隊發(fā)現(xiàn)衰老積累的線粒體DNA突變通過卵泡數(shù)量減少而降低了卵母細胞的質(zhì)量，而另一方面，雖然降低了精子的運動能力但沒有顯著損害雄性的生育力。
進一步的機制研究表明，線粒體DNA突變通過下調(diào)卵母細胞的NADH水平損害了NADH / NAD +氧化還原狀態(tài)，而降低了雌性小鼠的生育力。NMN（煙酰胺單核苷酸）是這一氧化還原狀態(tài)的關鍵中間產(chǎn)物，通過提高卵母細胞的NADH / NAD +而顯著改善雌性小鼠的不育，有潛力作為改善卵母細胞衰老的藥物。
綜上，該研究成果首次回答了衰老累積的線粒體DNA突變與哺乳動物生育力下降之間的因果關系及性別依賴性的基本問題，并發(fā)現(xiàn)了其中獨特的代謝控制機制，為治療老齡女性不育提供了新的思路和潛在候選藥物。
本研究與中山大學、華東理工大學和廣東藥科大學的多個研究組合作完成，并得到清華大學的技術支持。本研究獲國家重點研發(fā)項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。
劉興國組發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變引發(fā)哺乳動物雌性不育的機制
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